慢性腎臟病還會引發這幾類病?創制系列方藥可延緩病情進展!

來源:勞動觀察 作者:何立群 發布時間:2019-07-01 17:00

摘要: 慢性腎臟病(CKD)是威脅公眾健康的疾病。

慢性腎臟病(CKD)是威脅公眾健康的疾病,具有患病率高、致殘性高、醫療費用高的特點。同時還引發眾多的心腦血管疾病,增加心腦血管疾病患者的死亡率,國內外腎臟病專家已將其列為二十一世紀威脅公眾健康的主要疾病之一。我國慢性腎臟病的發病率相當高,終末期腎病的潛在威脅很大,透析是終末期腎病的主要治療方法,因此,需要我們通過研究經濟、簡單、安全、高效的延緩慢性腎病進展抗腎纖維化藥物,進一步建立具有國際水平的國有自主知識產權的抗腎纖維化藥物篩選平臺,從而盡快研發出預防和治療慢性腎功能不全腎纖維化的藥物。


中醫中藥在延緩慢性腎臟病進展方面具有獨特的優勢和療效,本虛表實(脾腎二虛,瘀血,濕熱,熱毒,風邪)是本病發展重要的病因病機理論,IgA腎病是最常見的原發病,糖尿病腎病是導致終末期腎病的第二位原因,慢性腎臟病最易并發慢性心臟病,圍繞這幾方面,上海曙光醫院何立群團隊開展系列中藥有效方藥的系統臨床實驗療效和機制研究,提出治療慢性腎臟病的新策略、新方藥、新機制,在患病人數令人震驚,腎病防治形勢嚴峻的情況下,對于延緩慢性腎病進展具有重要的指導意義和臨床應用價值,將產生積極的經濟效益和社會效益。

 

團隊通過對939例慢性腎臟病(CKD2-5期)、835例社區血尿患者和477例(CKD1-4)并發心血管病變中醫證侯臨床資料分析和270例(CKD3期)多中心前瞻性臨床療效研究,提出濕熱瘀血是加重慢性腎臟病進展的重要理論,進而創立了系列優化中醫辨證方藥、清化濕熱的健脾清化方、活血化瘀的抗纖靈方、清熱解毒的腎衰沖劑,通過臨床和體內外動物實驗研究從分子生物學和信號通路等角度系統地闡述了其降低蛋白尿,改善腎功能,抗腎纖維化的機制。


如抗纖靈方通過影響PI3K-Akt-mTOR信號通路而抑制Smad2/3基因敲除小鼠腎臟纖維化;健脾清化方抑制局灶節段性硬化模型大鼠腎臟NF-κB、IL-6、IL-17a及其影響因子過度激活,調節脾淋巴細胞CD4+/CD8+比值和細胞免疫因子IL-17,從而抑制免疫介導的炎癥損傷導致腎臟成纖維細胞的增生。針對高尿酸血癥是加重慢性腎臟病進展的危險因素創立了降尿酸的矢志方抑制黃嘌呤氧化酶介導的氧自由基形成取得顯著療效。

 

通過研究發現影響IgA腎病預后進展的關鍵指標,尿足細胞增多并結構破壞提示疾病預后差,肝脂肪酸結合蛋白可以保護腎功能,單純鏡下血尿型IgA腎病并非肯定預后良好。在已知IgA腎病致病基因中發現固本通絡方可作用16個相關基因蛋白,黃芪位于分子調控網絡中心。分別用自創從風論治的四蠶方、雷公藤免煎飲片和益氣活血固本通絡方治療IgA腎病210例(CKD1-4期),與對照組比較取得顯著臨床療效,其機制與降低血B淋巴細胞活化因子(BAFF),改善足細胞損傷、減少尿足細胞排泄有關。

 

治療糖尿病腎病,創立益氣養陰溫陽活血的糖腎寧方,通過干預AGEs-RAGE信號通路,抑制腎組織NADPH氧化酶亞基p47phox蛋白表達,抑制腎組織AGEs、ROS、RAGE從而抑制氧化應激,改善糖、脂質代謝、減少炎性細胞因子分泌,從而減少蛋白尿,改善腎功能,減輕腎組織病理損傷。對于慢性腎病導致慢性心臟病我們應用創制的溫陽活血、扶正泄濁心腎同治的腎心寧方通過降低AngII改善RASS功能降低CRF毒素對心肌的毒性。抗纖靈方降低BaxmRNA和升高Bcl-2mRNA的表達等機制發揮改善心肌重構的作用。

 

建立5/6腎切除和UUO慢性腎衰腎纖維化模型對臨床有效中藥進行有效成分研究,發現黃芪甲苷、丹酚酸B、苦杏仁苷、齊墩果酸等可明顯改善腎功能,減輕蛋白尿,抑制腎組織FN、LN、α-SMA、膠原、骨形成蛋白-7的表達,抑制骨髓來源的MFB標志物CD34、CD45、TGF-β1、p38MAPK蛋白和BMP-7/Smads/TGF-β信號通路。丹酚酸B可顯著抑制腎成纖維細胞株和系膜細胞株的增殖以及TGF-β的分泌,其次是丹酚酸A、隱丹參酮、苦杏仁苷和齊墩果酸。


創造性應用單側腎切除及微滲透泵灌注血管緊張素II建立小鼠原發性高血壓致腎纖維化模型,填補了目前缺乏原發性高血壓致腎纖維化模型的空白;首創單側輸尿管結扎(UUO)再通(RUUO)大鼠模型,與經典的致腎纖維化UUO相比,RUUO特點可以觀察腎臟病理和功能的相應變化,其病理變化更符合臨床腎小管間質纖維化進程,更為重要是可以判斷腎纖維化病理逆轉的時間窗口,獲國家實用型發明專利(授權)。

責任編輯:謝靜怡
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